Статьи

Отличительные признаки рака

Онкология
Образование и рост злокачественной опухоли - процесс многоэтапный, последовательно возникающие мутации в геноме клетки приводят к ее перестройке в раковую (канцерогенез).

И для запуска канцерогенеза клеткам необходимо обладать характеристиками, отличающими их от всего остального клеточного пула.

1) Нестабильность генома и мутации.


Существуют стабильные генетические мутации, они происходят непрерывно.

При конкретно канцерогенезе происходит клона клональная экспансия предраковых клеток (триггер - случайная генетическая мутация).

В норме все механизмы репутации ДНК эффективны и все спонтанные мутации корректируются без фенотипических изменений, частота мутаций низкая.

В раковых клетках нарушена работа наблюдения (не вызывает апоптоз), накопление мутаций.

2) Сопротивление клеточной смерти.


3 основных механизма, ведущих к клеточной смерти:
  • апоптоз;
  • аутофагия;
  • некроз;

а) Апоптоз - запрограммированная гибель клеток.

В опухолевых клетках значительно, снижает объем апоптоза (особенно в клетках опухолей высокой злокачественности или резистентных к лечению).

Механизм апоптоза.
Имеют регулирующие элементы, которые воспринимают внутренние/внешние проапоптотические сигналы и инициируют каскад протеолиза и разрушение клеток с фрагментацией ядра, конденсацией хромосом и уменьшением размера клеток с утратой межклеточного вещества; последующая фрагментация клеток и образование апоптотических телец (фагоцитируются соседними клетками);

TP53 - ген-супрессор злокачественных опухолей (регуляция апоптоза);

Хранитель генома способен индуцировать развитие апоптоза в ответ на значительное повреждение генома, например, разрушение ДНК на фоне ХТ, окислительное повреждение и УФ-излучение.

б) Аутофагия - катаболический процесс, когда клеточные компоненты разрушаются лизосомами внутри самой клетки.

Обычно вяло протекает, но активируется на стрессовые факторы окружающей среды (ХТ, ЛТ).

в) Некроз - преждевременная гибель клеток.

И сопровождается высвобождением клеточного содержимого в местное тканевое окружение (в отличии от апоптоза);

Некроз активирует клетки зоны воспаления, стимулирует ангиогенез и высвобождение стимулирующих факторов, увеличивается пролиферация и инвазия в тканях, усиление канцерогенеза (а не ингибирует).


3) Поддержание пролиферации


У злокачественных клеток уровень пролиферации выше, чем у обычных (обычно это связано с факторами роста, которые связываются с рецепторами и запускают тирозинкиназный внутриклеточный каскад), приводит к изменению экспрессии генов , увеличению пролиферации и роста клетки.

а) Клеточный цикл

4 фазы G0, G1, S, G2, M

В фазах G0 и G1 клетки чувствительны к сигналам роста. И в ответ на различные сигналы ингибирования могут останавливаться в различных точках фаз (точки приложения химиотерапевтических препаратов);

б) Стимуляция клеточного цикла

Раковые клетки синтезируют факторы роста, которые управляют своей пролиферацией (положительная обратная связь): тромбоцитарный фактор роста, трансформирующий фактор роста альфа;

Другой способ раковых клеток стимулировать пролиферацию - экспрессируют рецепторы к факторам роста, патологический рост даже в ответ на физиологическую стимуляцию.

4) Уклонение от супрессоров роста


В здоровых тканях функционирует контактный механизм торможения (межклеточный плотный контакт). У злокачественных новообразований (ЗНО) обычно нет такого механизма.

Плюс в ЗНО присутствуют мутации в ингибирующих белках, нарушение сдерживания при переходе от G к S фазе.

Также нарушение функции ТР53 (ключевой опухолевый супрессор, останавливает клеточный цикл) оказывает влияние на р21 и р27, накопление геномных дефектов;

5) Влияние теломераз (репликативное бессмертие)


ЗНО необходима способность к неограниченному делению для выживания, в этом им помогают теломеразы (основная роль в неограниченной репликации).

В нормальных клетках теломеры постепенно укорачиваются с каждым циклом репликации, препятствует бесконтрольному делению.

Теломераза - фермент, который добавляет нуклеотиды к теломерам, увеличивает число метотических делений. У злокачественных клеток этот фермент экспрессируется в значительном количестве.

6) Ангиогенез.


Постоянный рост нуждается в хорошо развитой сосудистой сети. Злокачественным клеткам также необходимы питательные вещества и кислород, избавление от метаболитов.

И ангиогенез зависит от продукции факторов роста сосудов, хорошо известна в этом плане роль сосудистого эндотелиального фактора роста и тромбоцитарного фактора роста.

Ангиогенез регулируется балансом про ангиогенных стимулов и ингибиторов (тромбоспондин-1);

7) Инвазивный рост и метастазирование


Сложный процесс, начинающийся с тканевой инвазии, затем распространение гематогенным и лимфогенным путем, микрометастазы перерастают макрометастазы.

Перекрестное взаимодействие между злокачественными клетками и нормальными способствует инвазивному росту и метастазированию. Например, макрофаги на периферии способствуют локальной инвазии с помощью ферментов, разрушающих матрикс (металлопротеиназы и цистеиновые протеазы);

8) Стимуляция воспаления


Практически во всех опухолевых клетках обнаруживается инфильтрация иммунными клетками.

БАВ (факторы роста, проангиогенные факторы), цитокины, система комплемента - способствуют инициации и усилению воспалительного ответа;

9) Уклонение от иммунного ответа


В норме иммунная система - барьер для образования и прогрессирования опухолей. Но если есть нарушение в развитии/функционировании Т-лимфоцитов, увеличение вероятности развития рака.

Плюс раковые клетки обладают способностью "отключать" компоненты иммунной системы (рекрутирование воспалительных клеток, подавление функции цитотоксических лимфоцитов);

И в целом ЗНО развиваются и прогрессируют при нарушении их распознавания иммунной системой.
Made on
Tilda