Меланоциты физиологически ответственны за выработку пигмента, придающего цвет коже и предохраняющего эпидермис от повреждения ДНК (например, в результате воздействия УФ).
Обычно меланоциты образуют безвредные доброкачественные меланоцитарные невусы, но в некоторых случаях способны малигнизироваться.
Этиология и патогенез, такого заболевания как меланома, сложный и многофакторный: наследственность + факторы риска + генетические мутации + экологический риск + этническая предрасположенность.
В прошлом посте мы сказали про фототипы (это этническая предрасположенность);
Если говорить о генетических мутациях, то, к примеру, синдром семейной меланомы - мутация в гене, регулирующем клеточный цикл - ингибитора циклинзависимой киназы 2А, также в гене MC1R - меланокортин-1, который участвует в производстве пигмента.
Экологический риск - наиболее значимым фактором является УФ-излучение, запускающее повреждение ДНК, действует непосредственно и на кератиноциты, и на меланоциты (меланомный и немеланомный рак кожи). И далее запускается каскад, подробно описанный на схеме📸
⭕Уровни инвазии по методике W. H. Clark:
*отражает гистопатологическую и биологическую модель возникновения и прогрессирования меланомы;
I уровень – клетки меланомы находятся в пределах эпидермиса и характер инвазии соответствует меланоме in situ;
II уровень – опухоль разрушает базальную мембрану и инвазирует верхние отделы сосочкового слоя дермы;
III уровень – клетки меланомы заполняют весь сосочковый слой дермы, но не проникают в подлежащий ретикулярный слой;
IV уровень – инвазия ретикулярного слоя дермы;
V уровень – инвазия подлежащей жировой клетчатки.
1 уровень - первое событие - пролиферация функционально нормальных меланоцитов в базальном слое ➡ доброкачественный невус (плоский/приподнятый)
⬇⬇⬇(пролиферация невусов запускает соматические мутации в ключевых онкогенных путях)
запускается экспрессия факторов транскрипции, которые ответственны за регуляцию различных клеточных функций (выживаемость, рост, дифференцировка);
⬇⬇⬇(хорошо описаны соматические мутации в кодоне треониновой тирозинкиназы BRAF, что приводит к гиперактивации этого онкогенного пути)
2 уровень - формирование диспластического невуса (вся клиническая картина по ABCDE);
А на молекулярном уровне - потеря генов-супрессоров и ключевых белков, участвующих в апоптозе;
⬇
3 уровень - радиальный рост клеток со снижением дифференцировки, клональной пролиферацией и гиперплазией.
Клеточная атипия непрерывного характера.
⬇
4 уровень - фаза вертикального роста (то есть клетки уже способны проникать через базальную мембрану ➡ инвазия в кожу).
Опухолевые клетки демонстрируют нисходящую миграцию - приобретают ключевые функции для инвазии и активного роста
⬇
5 уровень - злокачественные клетки покидают дерму ➡ метастатическое распространение, проникновение в ПЖК, строму, кровеносные и лимфатические сосуды;